В связи с назначением на Симферопольскую и Крымскую кафедру 26 мая 1946 года владыка переехал в Симферополь. Сам святитель вспоминал: «В мае 1946 года я был переведен на должность архиепископа Симферопольского и Крымского. Студенческая молодежь отправилась встречать меня на вокзал с цветами, но встреча не удалась, так как я прилетел на самолете. Это было 26 мая 1946 года».

В Симферополе, в отличие от других городов, святителю Луке не дали возможности заниматься лечением больных и научной деятельностью, хотя он и продолжал принимать безвозмездно больных на дому. Несколько раз владыка выступал с чтением лекций и докладов по вопросам гнойной хирургии в разных местах Крыма, но рост его популярности обеспокоил партийные органы. На докладах святителя атеистически настроенные профессора требовали, чтобы владыка выступал в гражданской одежде. Узнав это, святитель Лука сказал: «Что им далась моя ряса, не все ли равно, как я одет и что на мне, я же не читаю врачам лекции по богословским наукам, а только по вопросам хирургии».

В результате сложившейся ситуации святитель Лука решил оставить активную медицинскую деятельность и направить все силы на управление епархией, которая после войны была в полном упадке. Несмотря на преклонный возраст и подорванное десятилетиями ссылок и тюрем здоровье (в частности, частичную потерю зрения), святитель часто сам ездил по приходам для ознакомления с приходской общиной и состоянием храмов.

Так, например, в 1947 году владыка объехал 50 приходов епархии из 58, повсюду служил и проповедовал. В отчете за этот год святитель писал о том, что Крымская епархия одна из самых бедных: бытовые условия многих священников плачевны и нетерпимы, их доходы менее чем нищенские. У священника ялтинской церкви сумма доходов едва покрывала скромный постный стол, а на одежду и обувь ничего не оставалось. Многие священники вследствие такого положения вынуждены были наниматься на тяжелые черные работы. Жилищные условия духовенства также были довольно тяжелыми. Среди церковных старост было много воров, расхищавших церковные доходы. По отзывам крымских старожилов, религиозность русского населения Крыма всегда была низкая, и церкви поддерживались главным образом греками и болгарами, которые во время войны были выселены из Крыма. Верующих отвлекали от Церкви запрещением учителям и школьникам ходить в храм. Над школьниками, посещавшими церкви, издевались, на родительских собраниях всячески высмеивались верующие. Плохо обстояли дела с церквами Крымской епархии. Уполномоченные по делам религии писали о том, что многие церкви в Крыму давно бы перестали существовать, если бы архиепископ Лука не поддерживал их материально, не переводил бы священников в пустующие храмы. Но положение с кадрами в епархии было катастрофическое, священников не хватало. Священников же из других епархий в Крыму не прописывали, и они вынуждены были уезжать, духовных школ в епархии не было, и богословский уровень подготовки священнослужителей оставлял желать лучшего.

С помощью указов святитель старался повысить духовный уровень священнослужителей, давая распоряжение служить ежедневно даже в сельских храмах. «Если будет знать верующий народ, что каждое утро открыт храм, что даже при невозможности ежедневно совершать в нем Божественную литургию читаются в нем часы и служится обедница, то сила Божия упрочит благочестие, привлечет в храмы все больше людей, видящих, что священник каждый день молится о них», — писал святитель духовенству епархии.

В годы управления Крымской епархией Высокопреосвященнейший Лука произнес большую часть своих проповедей. Он начал проповедовать еще в Ташкенте, но по причине ареста и ссылки многие годы вынужден был молчать. Однако с весны 1943 года, когда в Красноярске открылся храм, и до конца жизни архиепископ Лука проповедовал неустанно: писал проповеди, произносил их, правил, рассылал листки с текстом по городам страны. «Считаю своей главной архиерейской обязанностью везде и всюду проповедовать о Христе», — говорил он. По тем временам проповеди архипастыря были очень смелыми. Он открыто и безбоязненно высказывал свои мысли по актуальным вопросам: «Теперь у нас Церковь отделена от государства. Это хорошо, что государство не вмешивается в дела Церкви, но в прежнее время Церковь была в руках правительства, царя, а царь был религиозным, он строил церкви, а теперь такого правительства нет. Наше правительство атеистическое, неверующее. Осталась теперь горсточка верующих русских людей, и терпят беззакония другие… Вы скажете, правительство вам, христианам, нанесло вред. Ну что же, да, нанесло. А вспомните древние времена, когда ручьями лилась кровь христиан за нашу веру. Этим только и укрепляется христианская вера. Это все от Бога».

Проповеди святителя составляют 12 томов. В 1957 году в Московской Духовной Академии была создана специальная комиссия под председательством профессора гомилетики протоиерея Александра Ветелева для изучения проповедей святителя Луки. В заключении комиссии было сказано, что проповеди архиепископа Луки, его труд «Дух, душа и тело» представляют исключительное явление в современной церковно-богословской литературе, а святитель был удостоен звания почетного члена Московской Духовной Академии. Сам святитель писал, что проповедями будут пользоваться только в библиотеке Академии, они не увидят свет до изменения отношения правительства к Церкви. В наши дни, к великой радости верующих, труды святителя стали доступны широкому кругу читателей.

В 1958 году владыка Лука полностью ослеп. Несмотря на это, до конца жизни он продолжал архиерейскую службу, выступал с проповедями перед прихожанами и настолько точно исполнял все детали службы, что никто не мог догадаться о слепоте пастыря.

Блаженная кончина святителя Божия

11 июня 1961 года, в день всех святых, в земле Российской просиявших, архиепископ Лука скончался. Прощаться с великим архиереем вышел весь город: люди заполнили крыши, балконы, сидели даже на деревьях. Огромная процессия в течение нескольких часов провожала своего пастыря под пение «Святый Боже, Святый Крепкий, Святый Безсмертный, помилуй нас!» через весь город. Его похоронили на маленьком церковном кладбище при Всехсвятском храме Симферополя, куда позднее ежедневно приезжали и приходили родственники и православные странники, больные, ищущие исцеления, — и каждый получал искомое. Архипастырь и после смерти своей Святым Духом продолжал исцелять людей, о чем собраны многочисленные устные и письменные свидетельства.

Почти 35 лет мощи святого покоились в земле.

22 ноября 1995 года архиепископ Симферопольский и Крымский Лука был причислен Православной Церковью к лику местночтимых святых Крыма. Его мощи были перенесены в кафедральный Свято-Троицкий собор Симферополя 17–20 марта 1996 года. На панихиде Высокопреосвященнейший владыка Лазарь, архиепископ Симферопольский и Крымский, отметил: «Впервые на Крымской земле происходит событие исключительной важности. Яркая личность архиепископа Луки (Войно-Ясенецкого) видится нам сегодня спасительным маяком, к которому каждый из нас должен направлять свой взор, по которому должны ориентироваться общественные силы, ищущие возрождения нашего народа».

В крестном ходе от могилы до кафедрального собора участвовало около 40 тысяч человек. В Симферопольской и Крымской епархии торжество прославления святителя Крымского Луки состоялось 24–25 мая 1996 года.