Принявшая около 300 года крещение стараниями св. Григория (Григория Партева, 257—335) соседняя Великая Армения, где, по преданию, христианство возникло еще во время земной жизни Иисуса Христа, непрерывно боролась то с Византией, то с Персией, много раз переходя из рук в руки.

Когда Персия потребовала от Армении отступиться от христианства, на соборе в Вагаршапате (451) было составлено исповедание веры: «От этой веры не могут отклонить нас никакая власть или сила, ни ангел с неба, ни земной владыка, ни огнь, ни меч. Достояние наше в ваших руках, но владыка веры нашей есть один Бог, с Которым мы неразлучно соединены». Епископы соборно постановили с оружием в руках защищать веру: «Да поднимется рука брата на брата родного, если он отречется от заповедей Господних. И отец без сострадания да пойдет на сына и сын на отца. И да не боится более жена поднять руку на мужа вероломного, и да восстанет слуга на господина...» — звучало соборное послание. Персы подавили восстание и замучили католикоса Иосифа I за несогласие на огнепоклонничество.

Во время борьбы Церкви с ересями в IV и в первой половине V века Армянская Церковь оставалась верной Православию, но во второй половине V века она отпала из-за монофизитской ереси. Как в первом христианском государстве могло произойти подобное?

 Получая своего архиепископа из Кесарии Каппадокийской, на I Вселенском Соборе Армения имела своим представителем сына св. Григория просветителя архиепископа Аристакеса (Аростана). Ко времени II Вселенского Собора Армянская Церковь стала автокефальной, поэтому греки не пригласили армян на Собор, и постановления Собора дошли до Армении лишь впоследствии. Когда же Малая Азия стала канонически зависеть от Константинопольского патриарха, армяне по-прежнему посвящались у себя дома. По-видимому, и в 431 году в Эфесе от Армянской Церкви никого не было. А IV Вселенский Собор в Халкидоне по времени совпал с восстанием армян против Персии.

Языковые особенности не позволили богословам Армении различить тонкости греческих терминов «фисис», «усиа» и «ипостасис», переведенных одним армянским словом. Таким образом, две природы ороса Халкидонского Собора были поняты ими как два лица 185. Армянский собор 491 года, в котором приняли участие соседние католикосы Грузии и Агвании, стал историческим водоразделом между греческим православным и армяно-грегорианским вероисповеданиями, когда отверг  Халкидонский Собор и постановил: «Мы, армяне и греки, грузины и агване, исповедя единую истинную веру, завещанную нам святыми отцами на трех Вселенских Соборах, отвергаем такие богохульные речи (т. е. что во Христе два отдельных лица) и единодушно предаем анафеме все тому подобное». Собор 527 года усугубил разрыв. Он постановил признавать во Христе одну природу и подтвердил — праздновать Рождество Христово и Богоявление в один день, 6 января, ибо Рождество утверждает человеческую природу, а Богоявление — божественную. Было постановлено совершать таинство евхаристии на пресном хлебе и на одном вине, без примеси теплой воды. В миропомазании — употреблять так назы¬ваемое сесамское масло, добываемое из кунжута. Тут же предписано и монофизитское добавление к Трисвятому слов: «распныйся за ны». Католикос Григорий VII впоследствии писал: «Всему Востоку известно, что десять епископов на Двинском соборе переменили почти весь закон, который от блаженного Григория оставался у нас ненарушенным».

В отделившейся Армянской Церкви происходили брожения, которые иногда приводили к временному церковному воссоединению армян с греками, и на V Вселенском Соборе (553) уже наблюдалось братское единение Церквей. После очередного восстания против персов началось движение за соединение с персами. Подчиненные грекам армяне избрали себе для греческой половины Армении православного католи¬коса Иоанна III. Но католикосы персидской Армении продолжали проклинать Халкидонский Собор и подтверждать постановления соборов 491 и 527 годов.

Когда грузинский католикос Кирион перешел на сторону греческого Православия и этим ликвидировал почти 70-летнее вовлечение своей Церкви в монофизитство под влиянием соседейармян, собор 596 года постановил разделиться с грузинами: «Мы приказали об иверийцах — не иметь с ними никакого общения ни в молитве, ни в еде, ни в дружбе, ни в кормлении детей. Не ходить к кресту, прославленному в Мцхете, не принимать их в наши церкви, удаляться от браков с ними...»