9 августа 1821 года иеромонах Мелетий был назначен ректором Могилевской духовной семинарии и настоятелем Кутеинского Оршанского монастыря с возведением в сан архимандрита. В августе 1823 года его перевели на должность ректора Псковской духовной семинарии, а 24 января 1824 года архимандрит Мелетий был назначен ректором Киевской духовной академии.

В октябре 1826 года последовало определение Святейшего Синода о назначении архимандрита Мелетия епископом Чигиринском, викарием Киевской епархии, и настоятелем Киевского Златоверхого Михайловского монастыря. 19 октября 1826 года состоялось его наречение во епископа, а 21 октября в Киево-Софийском соборе была совершена архиерейская хиротония.

С отеческой любовью заботился святитель о юных питомцах Киевской академии, воспитывая их в духе преданности Церкви Христовой. Особой заботой святителя было попечение о бедных, вдовах и сиротах. Часто посещал он заключенных и для утешения совершал богослужения в тюремных церквах.

Не меньше заботился святитель и о духовном окормлении братии Михайловского монастыря. Устными назиданиями и личным примером он воспитывал в иноках обители дух истинного подвижничества. Святитель Мелетий говорил: «Смирение — охранительный меч, с ним безопасно пройдешь землю, ад и достигнешь неба».

В апреле 1828 года святитель Мелетий получил назначение на Пермскую кафедру.

Строгий к самому себе, святитель был строг и к другим. Для подготовки избранных кандидатов к принятию сана святитель Мелетий написал для них так называемый «Ставленнический катихизис». В августе 1831 святитель Мелетий был переведен на Иркутскую кафедру с возведением в сан архиепископа.

Большое внимание уделял святитель просвещению малых народов России светом евангельского учения. Святитель основал церкви на севере Камчатки, в северо-восточной части Иркутской епархии и вдоль реки Алдан, на тракте от Якутска до Охотска. Он часто объезжал свою обширную епархию, посетил побережье Охотского моря и Ледовитого океана, в пределах Северной Америки, где тогда трудился знаменитый апостол Сибири — священник Иоанн Вениаминов, впоследствии святитель Иннокентий († 1879; память 23 сентября/6 октября и 31 марта/13 апреля). Путешествуя по Сибири и берегам Тихого океана, святитель Мелетий нередко общался с населением, исповедовавшим ламаизм. Святитель с кротостью убеждал оставить заблуждение и объяснял евангельские истины язычникам: тунгусам, бурятам, камчадалам, а также жителям Курильских и Алеутских островов.

После неутомимых трудов здоровье святителя ухудшилось и в 1835 году его перевели на Слободско-Украинскую кафедру (впоследствии Харьковская и Ахтырская).

И здесь святитель Мелетий уделял большое внимание духовным учебным заведениям, много заботился о быте и образовании духовенства.

Он содействовал восстановлению тех монастырей и духовных училищ, которые упразднила императрица Екатерина II. Большое внимание святитель уделял борьбе с расколом.

2 июля 1839 года святитель Мелетий возглавил торжество в г. Ахтырске по случаю столетия со дня явления чудотворной иконы Божией Матери, именуемой Ахтырской (празднование 2/15 июля).

Блаженная кончина святителя последовала в ночь на 29 февраля 1840 г. После причащения Святых Таин, со словами «Ныне отпущаеши…» святитель осенил себя крестным знамением и, обращаясь ко всем со словами: «Простите меня», отошел ко Господу.

4 марта 1840 года святитель Мелетий был предан земле епископом Курским Илиодором в усыпальнице под Крестовой церковью Покровского монастыря.

С первых дней кончины святителя верующие люди твердо уповали на предстательство святого Мелетия пред Богом и получали благодатную помощь: исцеление в болезнях, утешение в скорбях и избавление от злых обстояний. Особую надежду возлагали верующие жители г. Харькова на святого Мелетия в бедственные дни Великой Отечественной войны. Чудесным извещением святой предсказал скорое избавление города от врагов.