В 1900 году иеромонах Анастасий был назначен инспектором Вифанской Духовной Семинарии, близ Троице-Сергиевой лавры, а в июле 1901 года, по представлению Митрополита Московского Владимира, был переведен на должность Ректора Московской Духовной Семинарии, после посвящения в сан епископа его предшественника Архимандрита Трифона (князя Туркестанова), с возведением в сан Архимандрита.

После 5-ти лет службы в Московской Семинарии, Архимандрит Анастасий был назначен Епископом Серпуховским, викарием Московской епархии, каковым до него был Епископ Никон, перемещенный на Вологодскую кафедру и впоследствии бывший членом Государственного Совета. Хиротония Архимандрита Анастасия во Епископа Серпуховского состоялась в день праздника св. Первоверховных Апостолов Петра и Павла – 29 июня 1906 года в Московском Успенском соборе, а местопребывание определено в Даниловом монастыре, где жил и его предшественник.

При наречении он произнес, согласно традиции, замечательную речь, в которой он удивительно сильно начертал «путь истинного Христова пастырства» и в порыве вдохновенного прозрения предрек кровавые бедствия, действительно постигшие Русскую Церковь в годы революции.

В круг обязанностей новорукоположенного Епископа Анастасия, как викария Московской епархии, входило совершение очередных праздничных богослужений в большом Успенском соборе, храме Христа-Спасителя и многих других московских храмах и монастырях, а также посещение приходов епархии, по поручению Митрополита, заведывание духовно-учебными мужскими и женскими заведениями, наблюдение над преподаванием Закона Божия в светских школах Замоскворецкого района, председательство в миссионерском Братстве Митрополита Петра, руководство работами комиссий по устройству церковных торжеств прославления Святителя Гермогена, празднования 100-летия Бородинской битвы, ЗОО-летия царствования Дома Романовых, участие в благотворительной работе разных церковных и общественных организаций, заведывание комиссией чтений для рабочих и ее издательством и т.п.

В должности Московского викарного епископа Преосвященный Анастасий трудился около 8 лет, а в общей сложности, считая годы учения, прожил в Москве свыше 20-ти лет. Естественно, что духовный облик его сложился под влиянием славных московских святынь и великого иерарха Российской Церкви Московского Митрополита Филарета, являвшего собою образ подлинного подвижника благочестия – истинного аскета, не знавшего никакой личной жизни и жившего только для Бога и для Церкви, окруженного ореолом высшей нравственной чистоты, духовной силы и непререкаемого авторитета, – гениального деятеля, исполина мысли и слова, представлявшего собою великую общественную и нравственную силу. Многие из этих черт стали типичными и для первоирерарха нашей Русской Зарубежной Церкви Блаженнейшего Митрополита Анастасия.

Перед самой великой войной, в мае 1914 года, когда Московским Митрополитом был уже Высокопреосвященный Макарий, Епископ Анастасий был назначен на самостоятельную кафедру Епископа Холмского и Люблинского, освободившуюся в результате перевода Архиепископа Евлогия на кафедру Волынскую. Всего через полтора месяца после его прибыли в Холм, началась первая мировая война, и весь этот край оказался в пределах фронта. Вследствие этого, кроме занятия чисто-епархиальными делами, Преосвященный Анастасий значительную часть своего времени стал посвящать посещению действующей армии Юго-Западного фронта, за что был награжден орденом св. Владимира II степени, а затем получил и совсем необычную для духовного лица награду – орден св. Благоверного Великого Князя Александра Невского с мечами. Ход военных событий заставил Преосвященного Анастасия в половине 1915 года эвакуироваться вместе с Епархиальным Управлением из Холма внутрь России. Поселившись временно в Москве, в Чудовом монастыре, он оттуда часто выезжал в Петроград, по делам своей разсеянной паствы и посещал холмских беженцев в местах их разселения в приволжских губерниях и далее за Уралом. В конце 1915 года он был перемещен на Кишиневскую кафедру, после оставления ее Архиепископом Платоном, назначенным Экзархом Грузии, а в 1916 году был возведен в сан Apxиепископа.

Вскоре возник новый румынский фронт, и Apxиепископ Анастасий опять оказался в непосредственной близости от театра военных действий. И тут он часто посещал воинские части с целью их пастырского окормления и воодушевления.

Когда наступил роковой 1917 год и почти все передовое русское общество, не исключая и многих священнослужителей, было охвачено революционным угаром, Архиепископ Анастасий сразу распознал антихристов лик революции и твердо встал на защиту веры и Церкви Христовой от всяких посягательств, как на чистоту веры, так и на вековой канонический строй нашей Церкви.

В августе 1917 года он выехал из Бесарабии в Москву на созванный тогда Всероссийский Поместный Собор. Участвуя вместе с другими епископами в общей работе Собора, он состоял, кроме того, председателем Хозяйственного Отдела Собора и возглавлял комиссию по устройству торжества избрания и настолования (интронизации) Патриарха, каковым и был избран святейший Тихон. Все это светлое торжество настолования он подробно описал в своей статье: «Избрание и поставление святейшего патриарха Тихона, характер его личности и деятельности». Характерно, что при своей сравнительной молодости (ему было всего 44 года), Архиепископ Анастасий при голосовании оказался в числе кандидатов в Патриархи, получив 77 голосов из общего числа 309. Это ярко свидетельствует, каким уважением и авторитетом он пользовался. Блестяще была организована и выполнена им интронизация новоизбранного патриарха Тихона, несмотря даже на то, что Кремль был захвачен большевиками.

В течение нескольких месяцев Высокопреосвященный Анастасий оставался в Москве, оказывая весьма существенную помощь патриарху в деле организации нового церковного управления, согласно выработанному Собором уставу, и в марте 1918 года был награжден правом ношения бриллиантового креста на клобуке. После реорганизации высшего церковного управления Архиепископ Анастасий был избран Членом Священного Синода и одновременно Высшего Церковного Совета.

В октябре 1918 года, с благословения патриарха Тихона, он выехал из Москвы в Одессу в надежде возстановить прерванные сношения с Бесарабией, захваченной румынами.

Спокойному безопасному месту в благоустроенном государстве он предпочел изгнанническую жизнь среди волн разбушевавшейся революционной стихии, а затем далеко за пределами отечества, вплоть до далекой заокеанской Америки, вместе с многими тысячами православных русских людей, вынужденных оставить родную землю.

В связи с угрожающим положением Юга России, Архиепископ Анастасий в 1919 году должен был выехать из Одессы в Константинополь. Возвратившись на короткое время в Россию, он посетил Новороссийск, Ростов и Новочеркасск, где вошел в сношение с Высшим Церковным Управлением, возглавленным Митрополитом Антонием, исполнял некоторые его поручения и в 1920 году снова выехал чрез Одессу в Константинополь, где ему было поручено управление православными русскими общинами Константинопольского округа. Число этих русских общин особенно возросло после великого исхода армии генерала Врангеля и с нею множества других русских людей, не пожелавших остаться под игом советской власти у себя на родине. В Константинополе Архиепископ Анастасий возглавил Русский Комитет, объединявший до 35 организаций, и развил там среди русских беженцев, число которых насчитывалось до 175.000, плодотворную и многостороннюю пастырскую деятельность.

В 1921 году, по поручению Высшего Церковного Управления, переехавшего с Юга России сначала в Константинополь, а потом в Югославию, Архиепископ Анастасий посетил Афон и Святую Землю с целью ознакомления с положением афонских русских монастырей после войны и особенно с состоянием Русской Духовной Миссии в Иерусалиме, экономические дела которой были совершенно разстроены военными потрясениями, оставившими свой тяжелый след и во внутренней жизни имеющихся в Палестине русских женских монастырей.