А.Л.Карчевский

Фактор VIII относится к неферментным факторам свертывания крови. Представлен комплексом белковых молекул, выполняющих в гемостазе различные функции. В него входят следующие компоненты: фактор VIII:C - коагулянт и фактор Виллебранда (ФВ). Фактор VIII:C - коагуляционный компонент фактора, ускоряющий активацию фактора IX, с которым в присутствии Са++ образует комплекс на фосфолипидной матрице. Этот компонент обозначается как "антигемофильный фактор", поскольку его дефицит лежит в основе гемофилии А. Фактор Виллебранда - крупномолекулярный белок, контролирующий тромбоцитарный гемостаз и необходимый, в частности, для адгезии тромбоцитов. ФВ, в свою очередь состоит из двух субъединиц - главный антигенный маркер VIII фактора (FVIIIR:Ag - антиген, связанный с VIII фактором) и ристоцетин-кофактор (FVIIIR:RCF).

Взаимодействие может охватывать как все три субъединицы VIII фактора, так и преимущественно осуществляться либо с коагулянтом, либо с ФВ. Первое характерно для препаратов ГЭК и для декстранов. Избирательное влияние на уровень ФВ отмечается при применении производных желатина. Некоторые исследователи допускают преимущественное взаимодействие ГЭК с FVIII:C.

Противосвертывающая система. Все КПР снижают активность противосвертывающей системы, что по лабораторным тестам выражается в уменьшении содержания антитромбина III (АТ-III). Этот факт объясним простой гемодилюцией.

Фибринолиз. При применении декстрана в качестве объемозамещающего раствора отмечено укорочение времени урокиназозависимого лизиса эуглобулинового сгустка, что говорит об усилении фибринолиза. Причина этого - взаимодействие молекулы декстрана с фибриногеном и плазмином, с образованием комплекса между ними. Такой комплекс препятствует ингибированию плазмина (2-антиплазмином, то есть ослабляет действие антифибринолитической системы. Сходное, но не полностью идентичное действие, отмечено и для производных ГЭК. Кроме того, под влиянием декстрана образующийся фибриновый тромб имеет более рыхлую структуру, что облегчает его деструкцию.

Сосудисто-тромбоцитарный гемостаз. Все КПР обладают более или менее выраженным антиагрегантным действием.

Механизмы действия различных типов КПР (производные полисахаридов, желатина) на сосудисто-тромбоцитарное звено гемостаза сходны: во-первых, гемодилюция и, как, следствие, снижение, уровня тромбоцитов в крови. Во-вторых, снижение активности ФВ за счет образования комплекса с молекулами КПР, что приводит к нарушению взаимодействия с рецепторами GP Ib на мембранах тромбоцитов и снижению функции последних. Для производных желатина отмечено взаимодействие только с плазменным ФВ и отсутствие такового с ФВ эндотелиального и тромбоцитарного происхождения. Это находит отражение в лабораторных тестах: снижение агрегации только с ристомицином и отсутствие изменения других ее видов.

Для производных полисахаридов ряд авторов отмечает так называемый «силиконизирующий эффект» - образование мономолекулярной оболочки из молекул КПР на поверхности форменных элементов крови и эндотелия, сопровождающееся снижением адгезии и агрегации тромбоцитов. Из полисахаридов более выраженное нарушение функции тромбоцитов характерно для декстранов.

Паракоагуляция. Несмотря на столь выраженное вмешательство КПР в систему гемостаза, они, как правило, не усиливают процессов паракоагуляции. Ни для одного из КПР не отмечено усиление паракоагуляционных тестов или увеличения содержания продуктов деградации фибриногена (ПДФ).

Таким образом, большинство исследователей описывают развитие изменений в системе гемостаза, связанных с использованием КПР. Их направленность в сторону гипокоагуляции обусловлена снижением активности коагуляционного гемостаза, активацией фибринолиза, снижением функции тромбоцитарного звена. Выраженность этих изменений различна и зависит от многих причин, из которых ведущее значение имеют четыре основных.

1. Характер КПР. На первом месте по влиянию на гемостаз бесспорно стоят препараты декстрана, далее следуют производные желатина и гидроксиэтилкрахмала, и наименьшее влияние на гемокоагуляцию характерно для альбумина.

2. Молекулярная масса и другие структурные характеристики КПР. Декстран 70 оказывает меньшее влияние на гемостаз, в частности на тромбоцитарное звено, чем декстран 40 (последний известен как один из наиболее эффективных антиагрегантных препаратов). Выраженность изменений гемостаза при применении растворов ГЭК зависит, помимо молекулярной массы, и от степени молекулярного замещения (характеризующей долю остатков глюкозы, замещенной на гидроксильные группы). В большей степени снижают гемостатический потенциал препараты высокомолекулярного ГЭК с высокой степенью замещения, в частности ГЭК 450/0,7. Наименьшее влияние отмечено для препаратов ГЭК 200/0,5, при применении которых не выявлено влияния на активность VIII фактора, за исключением обусловленного дилюцией.

Следует отметить, что степень молекулярного замещения оказывает косвенное действие на выраженность гипокоагуляционного эффекта препарата. Дело в том, что увеличение количества замещенных (гидроксилированных) глюкозных остатков тормозит элиминацию молекулы ГЭК, и, следовательно продлевает время экспозиции препарата. Особенно важно это учитывать при многократных инфузиях препарата: растворы ГЭК со степенью замещения более 0,6 обладают способностью к кумуляции и после длительного применения концентрация ГЭК может превысить допустимые пределы.

Ряд исследований выявил существенную разницу во влиянии препаратов ГЭК различной молекулярной массы на фибринолиз. Среднемолекулярные препараты на фибринолиз практически не влияют и в этом сходны с 5% раствором альбумина.

3. Объем инфузии и длительность применения препарата. Относительно этого вопроса данные исследователей несколько различаются, однако в целом можно выделить три рубежа объемов, одинаковые для всех КПР.

* До 500 мл или 5-7 мл/кг массы тела в сутки действие коллоидов на гемостаз практически не проявляется или не выходит за рамки гемодилюции;

* До 1000-1500 мл или до 20 мл/кг массы тела в сутки проявляются специфичные для коллоидов эффекты (взаимодействие с факторами свертывания, форменными элементами крови), однако не отмечается появления или усиления геморрагического синдрома;

* Опасной с точки зрения геморрагических осложнений считается массивная инфузия всех КПР (свыше 25% ОЦК или более 1500-2000 мл в сутки).

Существует статистика описанных геморрагических осложнений при использовании препаратов высокомолекулярного гидроксиэтилкрахмала. Усиление кровоточивости, увеличение объема интраопрерационной и послеоперационной кровопотери, желудочно-кишечные кровотечения и т.д. отмечались, как правило, при одномоментных инфузиях 2000 мл и более или при длительном (5-7 и более дней) относительно небольших (в пределах 1000 мл) доз препарата. Усиление геморрагического синдрома, выражающееся в увеличении объема интраоперационной кровопотери отмечались при применении 1500-2000 мл желифундола (препарата желатина). Между объемом инфузии желатина и объемом кровопотери отмечалась линейная зависимость. Серьезные нарушения гемостаза отмечались при инфузии 3000 мл и более раствора желифундола. Отмечалось увеличение частоты послеоперационных кровотечений, спонтанные внутриполостные кровотечения. Ряд врачей рекомендует более настороженный подход к применению КПР. С целью профилактики развития нарушений гемостаза при массивной кровопотере инфузия КПР не должна превышать 1000 мл, в т.ч. растворов декстрана не более 400 мл.

4. Состояние гемостаза. Изменения в системе гемостаза при применении КПР более выражены у пациентов с исходной патологией гемостаза, такой как гемофилия, болезнь Виллебранда, тромбоцитопении различного генеза и т.д.. Например, инфузия 500 мл декстрана пациентам, страдающим болезнью Виллебранда привела к снижению уровня всех трех компонентов VIII фактора на 60-90%, тогда как у здоровых доноров лишь на 25%. Аналогичный эффект отмечен после инфузии 1000 мл 6% раствора ГЭК пациенту с этой же патологией. Инфузия среднемолекулярного ГЭК пациентам с гемофилией А в дозе 10-15 мл/кг массы тела с целью восполнения интраоперационной кровопотери сопровождалась незначительными изменениями показателей гемостаза, за исключением уровня VIII фактора и агрегации тромбоцитов, которые снижались до субнормальных цифр. Подобных наблюдений приводится немного, но среди них можно проследить следующую закономерность: инфузия КПР в пределах 1000 мл у больных с патологией гемостаза приводит к выраженным (большим, чем у пациентов без таковой) лабораторным изменениям, однако, не сопровождается усилением геморрагического синдрома.